2022-07-21 19:16:49
„Es scheint, dass eines oder mehrere Chromosomen einer Zelle in einem einzigen Ereignis sprichtwörtlich in hunderte von Fragmenten zerfallen“.
Chromothripsis nannten die Forscher dieses Phänomen. Der Name leitet sich von den griechischen Wörtern Chromos (Chromosom) und Thripsis (in Stücke zerfallen) her.
Seit das Sequenzieren ganzer Genome erschwinglich geworden ist, arbeiten sich verschiedene Teams, allen voran die Teilnehmer des Cancer Genome Project und des US-amerikanischen The Cancer Genome Atlas (TCGA), an den Genomen von Krebszellen ab. Ziel ist es, somatische Mutationen und Varianten zu identifizieren, die zur Entstehung von Krebs beitragen.
Strukturelle genomische Veränderungen kann man durch das sogenannte paired-end sequencing identifizieren. Dabei werden jeweils beide Enden von zig Millionen DNA-Fragmenten pro Genom analysiert und in Beziehung zueinander gesetzt.
So entdeckten die Forscher des Cancer Genome Project in Zellen von einer Patientin mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) 42 genomische Umstrukturierungen auf dem langen Arm von Chromosom 4, darunter Deletionen, Verdopplungen und Verschmelzung von Fragmenten, die normalerweise etliche Megabasen voneinander entfernt sind. Letzteres ist ein Hinweis auf DNA-Doppelstrangbrüche.
Außerdem waren in neun Fällen die langen Arme des Chromosom 4 an andere Chromosomen geheftet.
Das war insofern überraschend, als man bei bisherigen Untersuchungen der Zellen von Brust-, Lungen- und Pankreastumoren zwar auch genomische Instabilität entdeckte, die Veränderungen aber entweder statistisch über das gesamte Genom verteilt waren und/oder mit erheblicher genomischer Amplifikation einher gingen.
Die Änderung der Kopienzahl bei der CLL-Patientin beschränkte sich indes auf das Chromosom 4q und hatte ein typisches Muster: entweder war eine Kopie deletiert oder lag doppelt hintereinander vor. Als die Forscher gut zwei Jahre nach den ersten Tests noch einmal Zellen derselben CLL-Patientin untersuchten, fanden sie die gleichen Auffälligkeiten, aber keine neuen genomischen Veränderungen.
Nach diesem ersten Befund analysierten die Forscher weitere 746 Krebszelllinien mit SNP-Chips. 18 davon zeigten ähnliche Profile hinsichtlich der Kopienzahl, wobei diese Veränderungen sich auf ein ganzes Chromosom, einen Chromosomenarm, die Telomere eines Chromosoms oder einen definierten Zwischenraum beschränkten.
In einer Darmkrebszelllinie fanden sich auf einem einzigen Chromosom 239 chromosomal-strukturelle Änderungen.
Die typischen chromosomalen Umlagerungen fanden sich durchschnittlich in zwei bis drei Prozent verschiedener Tumortypen, besonders häufig (zwanzig Prozent) bei Knochenkrebszellen.
Große Unterschiede zeigen sich je nach Krebsart.
Am häufigsten tritt die Chromothripsis mit etwa 80 Prozent bei Brust- und Leberkrebs auf.
Melanom (Hautkrebs), Knochenkrebs und Keimzellkrebs haben einen Anteil von etwa 60 Prozent Chromothripsis.
Deutlich seltener tritt die Chromosomen-Explosion hingegen bei Magenkrebs sowie Speicheldrüsen- und Eierstocktumoren auf.
Besonders häufig betroffen waren Tumoren von Patienten, die bereits von ihren Eltern eine Mutation geerbt haben.
Außerdem trat bei den verschiedenen Krebsarten Chromothripsis in bestimmten Chromosomenregionen häufiger auf, als es der reinen Zufallsverteilung entspricht.
Daraus schließen die Forscher, dass die Chromosomen-Explosion den Zellen einen Überlebensvorteil verschafft. Darüber hinaus erhielten die Wissenschaftler wesentliche Einblicke in die Evolution der Tumoren.
Bei Patienten, von denen im Verlauf der Krebserkrankung mehrfach Tumorproben gewonnen wurden, zeigte sich, dass teilweise nur einzelne Subklone von dem chromosomalen Desaster befallen waren.
In wieder anderen Fällen fanden die Forscher Chromothripsis erst beim Tumorrückfall, nicht aber im Primärtumor.
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