2021-10-23 13:25:53
Ein Vergleich von Plasmid-DNA und mRNA als Impfstofftechnologien
In dieser Übersicht werden die theoretischen Aspekte und experimentellen Ergebnisse von Plasmid-DNA- und mRNA-Impfstofftechnologien verglichen. Beide befinden sich seit den 1990er Jahren in der Entwicklung, wobei in den letzten Jahren trotz der Zulassung mehrerer
DNA-Vakzine für die Veterinärmedizin die mRNA in den Mittelpunkt des Interesses gerückt ist. Bei beiden mussten Anstrengungen unternommen werden, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, entweder durch direkte Manipulation der Plasmid-DNA und der mRNA oder durch Zugabe von Adjuvantien oder Immunmodulatoren
(Unter Immunmodulatoren versteht man körpereigene oder körperfremde Substanzen, welche die Reaktion des Immunsystems verändern.) sowie von Trägersystemen und Formulierungen
(Als Formulierung bezeichnet man in der Pharmazie bzw. in der Galenik die Überführung eines Wirkstoffes in eine Arzneiform, die eine gute Anwendbarkeit sowie eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit besitzt.). Die größere inhärente entzündliche Natur der mRNA-Impfstoffe wird sowohl im Hinblick auf ihren potenziellen immunologischen Nutzen für Impfstoffe als auch auf ihre
potenzielle Toxizität diskutiert. Der Stand der klinischen Versuche mit mRNA-Impfstoffen wird zusammen mit einem Vergleich mit DNA-Impfstoffen beschrieben, insbesondere die Immunogenität von zugelassenen veterinärmedizinischen DNA-Impfstoffen und ausgewählten DNA-Impfstoffkandidaten in klinischen Versuchen am Menschen.
(.... 8.2. Toxicities of mRNA)
Die Kehrseite der möglicherweise vorteilhaften Adjuvans-Entzündung ist jedoch die potenzielle Toxizität der mRNA-Impfstoffe. Toxizitäten werden bei Virostatika und Krebsmedikamenten beobachtet, die unnatürliche Nukleosidanaloga enthalten [56,57,58]. Bei Arzneimitteln, die unnatürliche modifizierte Nukleoside enthalten, wurden derartige Toxizitäten beobachtet, die in präklinischen Studien nicht vorhergesagt werden konnten, da sich die Spezies des Menschen von den für präklinische Sicherheitstests verwendeten Tieren unterscheidet. Zu den klinischen unerwünschten Wirkungen gehören Myopathie (verursacht durch mitochondriale Toxizität), Laktatazidose, Pankreatitis, Lipodystrophie, Lebersteatose und Nervenschäden; einige davon waren tödlich.
In der Tat wurde für die mRNA eine gewisse Toxizität in präklinischen Studien und in begrenztem Umfang auch beim Menschen festgestellt. In präklinischen Studien mit einem potenziellen mRNA-Therapeutikum, das in Lipid-Nanopartikeln zur Behandlung des Crigler-Najjar-Syndroms verabreicht wurde, wurden Lebertoxizitäten beobachtet, die als "am niedrigsten hängende Früchte" ausgewählt wurden, weil nur sehr geringe Proteindosen benötigt wurden. Diese Probleme waren so gravierend, dass die Arbeit an dieser speziellen Entität oder zumindest an dieser Formulierung offenbar eingestellt wurde [59]. Es wurde angenommen, dass die Formulierung der mRNA möglicherweise eine Rolle bei der Toxizität spielt [60], und es wurden wiederholte Dosen verwendet. Die beobachtete Toxizität könnte jedoch auch für Impfstoffe bedenklich sein, da selbst lebende replizierende Viren und virale Vektorimpfstoffe (die im Allgemeinen immunogener sind als Untereinheitenimpfstoffe) wiederholt verabreicht werden müssen. Darüber hinaus scheinen die meisten mRNA-Impfstoffe in klinischen Versuchen eine neue Formulierung zu benötigen. Die in klinischen Studien befindlichen mRNA-Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten desselben Unternehmens werden als in Lipid-Nanopartikeln formuliert beschrieben, aber ob es sich dabei um die gleichen Formulierungen handelt wie bei der Crigler-Najjar-Studie, ist nicht öffentlich bekannt.
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